我们解决了心肌细胞网络中指定和检测突发行为的问题,特别是螺旋波,这是心房和心室纤颤的前兆。为了解决这个问题,我们:(1)将离散模式抽象应用于我们最近开发的用于建模肌细胞网络行为的循环线性混合自动机(CLHA);(2)引入CLHA模式空间叠加的新概念;(3)建立基于空间叠加的新空间逻辑来规范突发行为;(4)从所调查的空间模式中,设计一种新的学习该逻辑公式的方法;(5)应用有界模型检验来检测螺旋波的发生。我们已经将我们的方法作为EMERALD工具套件实现,这是我们EHA框架的一个组件,用于规范、模拟、分析和控制可激活的混合自动机。我们通过将EMERALD应用于可激发细胞网络的CELLEXCITE模拟环境产生的标量电场来说明我们方法的有效性。gydF4y2Ba
系统生物学中最重要和最有趣的问题之一是如何形式化地指定gydF4y2Ba生物组织中的突发行为gydF4y2Ba以及如何有效地预测和检测其发病。这种行为的一个突出例子是电gydF4y2Ba螺旋波gydF4y2Ba心肌细胞(心脏细胞)的空间网络。电脉冲有规律地在心脏组织中循环,导致心脏肌肉纤维收缩。在一个健康的心脏里,这些电脉冲的传播是平稳通畅的,就像水波在池塘里轻轻地荡漾。然而,这些波有时会发展成麻烦的、漩涡状的螺旋电活动。这种性质的螺旋波是各种心脏紊乱的前兆,包括gydF4y2Ba心房纤颤gydF4y2Ba(AF),起源于心脏上腔的异常心律。仅房颤就折磨着2300万美国人,使他们面临血栓和中风的风险。此外,随着年龄的增长,患AF的可能性也会增加。gydF4y2Ba
在本文中,我们提出了一种简单有效的方法来学习和自动检测心脏组织中螺旋波的起始。看到gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba以了解我们的方法。我们的方法是gydF4y2Ba线性spatial-superposition逻辑gydF4y2Ba(LSSL)是我们开发的用于指定空间网络属性的方法。下面将更详细地讨论LSSL。我们的方法还建立在混合自动机、图像处理、机器学习和模型检查技术的基础上,首先学习表征这种螺旋的LSSL公式。然后,该公式将根据a自动进行检查gydF4y2Ba四叉树gydF4y2Ba表示gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba利用混合自动机网络模拟肌细胞,模拟每个离散时间步产生的标量电场(SEF)。标量场是一个函数,它将标量值,也就是电势,与空间中的每一点联系起来。四叉树表示是通过离散模态抽象和基本单元的层次化叠加得到的。gydF4y2Ba
心肌细胞的电行为在本质上是混合的:它们表现出一种全有或全无的电反应,即所谓的gydF4y2Ba动作电位gydF4y2Ba(AP),到外部激励。因此,AP可以被视为触发了从细胞的连续行为的静息模式到其连续行为的激发模式的离散模式转换。尽管肌细胞网络具有离散连续的混合性质,但传统上一直使用非线性偏微分方程来建模。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba虽然高度准确地描述细胞行为下的分子过程,非线性微分方程允许一个人密切匹配的大量状态变量的值,他们的实际物理值,这些模型不是特别适合于形式分析,通常不适合模拟复杂的细胞网络。gydF4y2Ba
在Grosu等人的研究中,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba我们证明了自动学习更简单的语言是可能的gydF4y2Ba混合自动机gydF4y2Ba(公顷)gydF4y2Ba12gydF4y2Ba心肌细胞模型,在规定的误差范围内,明确地捕捉AP的混合离散和连续行为gydF4y2Ba循环gydF4y2Ba结构及其gydF4y2Ba线性gydF4y2Ba动力学,在不同的循环中可能会有不同的方式,我们称之为gydF4y2Bacycle-linear混合自动机gydF4y2Ba(CLHA)。此外,可以使用这种CLHA模型的一个变体来高效(快一个数量级)和准确地模拟肌细胞网络的行为,特别是诱导螺旋和纤颤。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba
这是我们模拟的一个关键观察结果gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba,是模式抽象,其中网络中每个CLHA的AP值是gydF4y2Ba抽象gydF4y2Ba以其对应的模式,忠实地保留了网络的波形等空间特性。因此,为了学习和检测CLHA网络中的螺旋的开始,我们可以利用模式抽象来显著减少系统状态空间。对于活小区网络中的电压记录也可能采用类似的模式抽象。gydF4y2Ba
即使应用上述抽象,400 × 400 CLHA网络的状态空间仍然非常大:它包含4个gydF4y2Ba160000年gydF4y2Ba模式,因为每个CLHA有四个模式值。为了对抗状态爆炸,我们使用了Kwon和Agha启发的空间抽象gydF4y2Ba14gydF4y2Ba:我们把每个自动机的模态看作一个概率分布,并定义gydF4y2Ba模式叠加gydF4y2Ba作为该集合中任意CLHA处于特定模式的概率。通过对网络的逐次叠加,我们得到了一个树型结构,它的根是整个CLHA网络的模态叠加,叶是单个CLHA的模态叠加。我们使用的特殊结构,四叉树,是受到图像处理技术的启发。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba我们将用这种方法得到的四叉树称为gydF4y2Basuperposition-quadtreesgydF4y2Ba(SQTS)。gydF4y2Ba
LSSL是关于的适当的推理逻辑gydF4y2Ba路径gydF4y2Ba在SQTS中,我们感兴趣的CLHA网络的空间属性,包括螺旋,可以在LSSL中转换。例如,我们已经观察到一个螺旋的存在可以在LSSL中表述如下:给定一个SQT,从它的根到螺旋的核心是否有一条路径?在此基础上,我们构建了一个机器学习分类器,其训练集记录对应于路径上节点的概率分布。每个分布,为模式值gydF4y2Ba刺激gydF4y2Ba,对应训练集记录的一个属性,属性的数量以SQT的深度为界。另一个属性用于将记录分类为螺旋记录或非螺旋记录。对于无螺旋的SQTS,我们只需记录最大分布的路径。gydF4y2Ba
为了训练目的,我们的CELL EXCITE模拟器gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在连续的时间步上生成400 × 400 CLHA网络的快照及其模式抽象;看到gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba.然后,通过将抽象快照转换为SQTS并选择通往螺旋核心(如果存在)的路径来生成分类器的训练数据。得到的表格被输入到Weka机器学习工具套件的决策树算法中。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba这将以路径谓词的形式产生一个分类器,约束属性的分布gydF4y2Ba刺激gydF4y2Ba在路径上的每个节点。gydF4y2Ba
LSSL的语法类似于线性时态逻辑,LSSL的Next操作符对应于gydF4y2Ba具体化gydF4y2Ba(anti-superposition)。此外,LSSL Next操作符序列对应于通过SQT的路径。因此Weka产生的分类器可以看作是一个LSSL公式。一个SQT路径可以被认为是一个放大镜,它从根开始产生一个越来越详细但更集中的图像视图(即,抽象快照)。这种效应类似于gydF4y2Ba概念层次结构gydF4y2Ba数据挖掘中gydF4y2Ba16gydF4y2Ba可以说,这与大脑组织知识的方式类似:人类可以识别一个单词或一张图片,而不需要分别看单词中的所有字符或图片中的所有细节。gydF4y2Ba
虽然LSSL逻辑和它的底层语义(Kripke结构)允许我们通过递归结构(分形)推理出无限路径,但物理考虑,如心肌组织中心肌细胞的数量或屏幕分辨率会限制最大长度gydF4y2BakgydF4y2Ba在这样的路径。因此,我们维持gydF4y2BakgydF4y2Ba作为LSSL语义定义中的一个参数,允许我们容纳任何有限数量的肌细胞或屏幕分辨率。以这种方式定义LSSL的语义将我们置于有界模型检查的框架中。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba
我们的空间叠加逻辑也可以理解为gydF4y2Ba规模的逻辑gydF4y2Ba,因为它允许我们在不同的尺度或细节水平上检查图像。规模的概念在生物系统中很普遍,从基因规模到社会规模。因此,我们逻辑中内置的尺度概念非常适合对生物系统进行推理。gydF4y2Ba
我们现在可以把螺旋检测看作是一个有界模型检查问题gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba:给定SQTgydF4y2Ba问gydF4y2Ba由CLHA网络的离散SEF和通过分类学习到的LSSL公式生成,在gydF4y2Ba问gydF4y2Ba满意吗?在模拟过程中,我们使用这种观察来检查每一个时间步是否已经创建了一个螺旋。更准确地说,我们使用的LSSL公式表示不存在螺旋,因此我们得到了一个反例,即一条或所有通往螺旋核心的路径。在后一种情况下,我们可以确定SEF中螺旋的数量和它们的实际位置。gydF4y2Ba
上述方法,包括用户引导的路径选择,已经完全作为自动化螺旋学习和检测的EMERALD工具套件实现。EMERALD是用Java编写的,它是我们EHA环境的一个新组件,用于规范、模拟、分析和控制CLHA网络。EHA代表可兴奋的混合自动机,因为我们已经使用CLHA来模拟各种类型的可兴奋细胞,包括神经元和心肌细胞。gydF4y2Ba25gydF4y2BaGrosu等人可以免费获得EHA环境。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba
本文的其余部分组织如下。第2节回顾了可兴奋细胞网络及其CLHA建模。第3节定义了叠加树和四叉树,它们是LSSL的基本思想,也是第4节的主题。第5节描述了我们的学习和有界模型检查技术;它们的实现将在第6节中讨论,以及我们的实验结果。第7节讨论了相关工作。第8节给出了我们的结论和未来研究的方向。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba可兴奋细胞gydF4y2Ba(EC)具有传播电信号的能力,在细胞层面被称为gydF4y2Ba动作电位gydF4y2Ba(AP),传递给相邻的单元格。AP对应细胞膜上电位的变化,是由离子通过细胞膜上的离子通道在细胞内外流动引起的。gydF4y2Ba
AP是外部触发的事件(有持续时间):EC触发AP作为对超阈值刺激的全或无响应,每个AP遵循相同的阶段序列(下面描述),并显示大致相同的波形,无论应用的刺激是什么。在大部分AP期间,一般不会再激发(EC处于不应期)。gydF4y2Ba
尽管持续时间、形态和潜在的离子电流不同,以下主要APgydF4y2Ba阶段gydF4y2Ba可以在不同的物种和EC类型中识别:gydF4y2Ba休息gydF4y2Ba,gydF4y2Ba刺激gydF4y2Ba,gydF4y2Ba的一击gydF4y2Ba,gydF4y2Ba早期复极化gydF4y2Ba,gydF4y2Ba高原gydF4y2Ba,gydF4y2Ba最后复极化gydF4y2Ba.我们把它们缩写为gydF4y2BargydF4y2Ba(静息复极和末复极),gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba(刺激),gydF4y2BaugydF4y2Ba(一击),gydF4y2BapgydF4y2Ba(高原期和早期复极)。gydF4y2Ba
以AP相为指导,我们开发了几种典型EC类型的CLHA模型,以合理的精度近似AP和其他生物电特性。它们的派生首先是手动执行的。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba我们随后在Grosu等人中展示。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba如何通过学习不同细胞类型AP的各种生物学方面来完全自动化这个过程。gydF4y2Ba
直觉上,这是一个混合自动机gydF4y2Ba12gydF4y2Ba是一个扩展的有限状态自动机,它的状态编码了系统可能经历的连续动力学的各个阶段,其中的过渡用来表达这些动力学之间的切换逻辑。我们得到的CLHA在性质上是相当紧凑的,采用了两个或三个连续的状态变量和四到六阶模态。这个词gydF4y2Bacycle-lineargydF4y2Ba用来突出CLHA的循环结构,以及在每个循环中它们表现出线性动力学的事实,对应的线性方程和模态转换保护的系数可能在每个循环中以有趣的方式变化。gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba介绍了我们的一个CLHA模型。要理解这个模型,首先要注意,当EC受到重复刺激时,可以确定两个重要的时间段:APgydF4y2Ba持续时间gydF4y2Ba(APD),细胞处于激发态的时间,和gydF4y2Ba舒张期时间间隔gydF4y2Ba(DI),即AP“结束”到下一个刺激点之间的时间。gydF4y2Ba图2 (a)gydF4y2Ba说明两个间隔。将APD与di联系起来的函数称为APDgydF4y2Ba恢复功能gydF4y2Ba.所示gydF4y2Ba图2 (b)gydF4y2Ba,两者之间的关系是非线性的,并反映了较长恢复时间后APD也较长这一现象。细胞恢复的生理学解释植根于离子通道动力学作为细胞频率响应的限制因素。gydF4y2Ba
中给出了CLHA模型本身,它叠加在一个典型AP的图像上gydF4y2Ba图2 (c)gydF4y2Ba.每个模式都有一个相关的线性动力学gydF4y2Ba=gydF4y2Ba斧头gydF4y2Ba+gydF4y2Ba部gydF4y2Ba, =gydF4y2Ba残雪gydF4y2Ba,在那里gydF4y2BaxgydF4y2Ba是CLHA状态,gydF4y2BaugydF4y2Ba是输入,(对于电压)是输出。模式中也有一个相关的不变量gydF4y2BavgydF4y2Ba,迫使政府最终完成离任过渡。文中阐述了模态动力学和不变量的概念gydF4y2Ba图2 (c)gydF4y2Ba对于p型(平台和早期复极);看那个模式的callout。转换标签就是这种形式gydF4y2BaegydF4y2Bag /gydF4y2Ba,在那里gydF4y2BaegydF4y2Ba是一个(可选)事件,gydF4y2BaggydF4y2Ba是守卫,和/gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba是一个可选的赋值集合。模型中表示刺激开始和结束的唯一事件用gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba,分别。观察每个模式和过渡保护对DI的依赖,这是通过时钟变量测量的gydF4y2BatgydF4y2Ba.gydF4y2Ba
兴奋性细胞网络的动力学在许多生物学过程的生理过程中起着重要的作用。对于心脏细胞来说,每一次心跳,窦房结(心脏内部的起搏区域)都会产生一个电信号。然后,电波沿着规定的路径传播,刺激心房和心室的细胞,确保同步收缩。特别值得关注的是心律失常:由于细胞水平、单离子通道水平或细胞间通信水平的错误过程而破坏正常的兴奋过程。临床表现为一种节律性频率改变、心动过速(心跳过快)或心动过缓(心跳缓慢),或出现多频率、多形性室性心动过速,随后恶化为信号混乱的室性颤动(VF)。心室颤动是一种典型的致命疾病,是指心脏心室的心肌不协调收缩。因此,心脏不能充分泵血,可能会发生缺氧(缺氧)。gydF4y2Ba
为了模拟心脏组织的突发行为,我们开发了CELLEXCITE,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba一种基于clha的可激元网络仿真环境。CELLEXCITE允许用户勾画可兴奋细胞的组织,计划在模拟过程中应用的刺激,并通过选择适当的晶格定制细胞的排列。gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba提出了我们对心肌细胞400 × 400 CLHA网络的模拟结果。图中显示了9个50ms的模拟步骤,其中(步骤1和步骤4)在不同区域对网络进行了两次模拟。我们得到的结果证明了利用CLHA网络捕捉和模拟二维各向同性(均匀)心脏组织中不同时空传播行为的可行性,包括正常波传播(1150 ms);产生螺旋,是纤颤的前兆(200250 ms);以及这种螺旋分裂成更复杂的时空模式,标志着过渡到VF (250400 ms)。gydF4y2Ba
可以清楚地看到gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba,模式抽象,其中网络中每个CLHA的动作电位值为gydF4y2Ba离散抽象gydF4y2Ba以其对应的模式,忠实地保留了网络的波形等空间特性。因此,为了学习和检测CLHA网络中的螺旋,我们可以利用模式抽象来极大地减少系统状态空间。gydF4y2Ba
与非线性ode相比,使用混合自动机的一个关键好处是它们对金融抽象的显式支持:混合自动机的连续状态变量的无限范围的值可以抽象为自动机的离散有限模态集。如第1节和第2节所讨论的,将CLHA网络中组成CLHA的AP(电压)提取为其相应的模式(gydF4y2Ba年代,u, pgydF4y2Ba
,或gydF4y2BargydF4y2Ba
)可以忠实地保留网络的波形和其他空间特征。这种简化的近似使我们可以将螺旋起始验证问题简化为有限状态验证问题。gydF4y2Ba
虽然在本文中我们考虑CLHA网络一次执行一次,但我们的最终目标是穷举仿真,即模型检查。在这种情况下,一个400 × 400的CLHA网络的状态空间,这将是模拟约16厘米组织的行为所必需的gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在大小上,对于分析来说仍然太大了:它有4gydF4y2Ba160000年gydF4y2Ba模式的价值观!为了对抗状态爆炸,我们使用了Kwon和Agha启发的空间抽象。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba考虑CLHA网络的状态空间。我们将网络中每个CLHA的当前模式视为一个退化概率分布,并定义了gydF4y2Ba叠加gydF4y2Ba作为其分布的均值的一组(可能叠加的)模态的。通过对CLHA网络依次进行叠加,我们得到了一个树,它的根是整个网络的模态叠加,叶是组件CLHA的各个模态。我们使用的特殊的叠加树结构,四叉树,是受到图像处理技术的启发。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba
让gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba是一个2gydF4y2BakgydF4y2Ba×2gydF4y2BakgydF4y2Ba矩阵的CLHA模式。一个四叉树gydF4y2Ba问gydF4y2Ba= (gydF4y2BaVgydF4y2Ba,gydF4y2BaRgydF4y2Ba)的代表gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba是四元树,这样每个顶点gydF4y2BavgydF4y2BaVgydF4y2Ba的子矩阵gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba过渡关系gydF4y2BaRgydF4y2Ba定义了gydF4y2BavgydF4y2Ba的4个子顶点(假设gydF4y2BavgydF4y2Ba不是一片叶子)。例如,根gydF4y2BavgydF4y2Ba0gydF4y2Ba的四叉树gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba表示整个矩阵;孩子gydF4y2BavgydF4y2Ba1gydF4y2Ba表示矩阵{2gydF4y2BakgydF4y2Ba1gydF4y2Ba、……2gydF4y2BakgydF4y2Ba} ×{0,…, 2gydF4y2BakgydF4y2Ba1gydF4y2Ba};孩子gydF4y2BavgydF4y2Ba6gydF4y2Ba表示矩阵{2gydF4y2BakgydF4y2Ba1gydF4y2Ba、……3.* 2gydF4y2BakgydF4y2Ba2gydF4y2Ba} ×{0,…, 2gydF4y2BakgydF4y2Ba2gydF4y2Ba};等。gydF4y2Ba
由于叠加,四叉树通常是一种比它所表示的矩阵更有效的数据结构:如果四叉树的一个节点的子树是一种“颜色”(在我们的例子中是mode),那么就没有必要深入到节点的子树中,因为这样做无法收集到额外的信息。此外,给定图像的四叉树表示和感兴趣的图像的属性,例如确定CLHA网络的模式抽象快照是否包含螺旋,可能只需要遵循gydF4y2Ba路径gydF4y2Ba通过四叉树(而不是探索整个树)来确定属性是否成立。此外,这条路径不一定要一直下降到叶层,而是可能在内部节点终止。关于这类四叉树属性的进一步讨论,请参阅第4节和第5节。gydF4y2Ba
定义1gydF4y2Ba(gydF4y2Ba分布gydF4y2Ba).让gydF4y2BaNgydF4y2Ba是一个CLHA网络,其组成的CLHA具有(有序)模式gydF4y2Ba米gydF4y2Ba= {gydF4y2BaS u p rgydF4y2Ba
},让gydF4y2Ba问gydF4y2Ba的四叉树表示gydF4y2BaNgydF4y2Ba.然后每个叶节点gydF4y2BalgydF4y2Ba问gydF4y2Ba有相关的退化吗gydF4y2Ba叶分布维gydF4y2BalgydF4y2Ba其概率质量函数(有时也被称为点质量函数,两种情况都缩写为PMF)gydF4y2BapgydF4y2BalgydF4y2Ba是这样的,gydF4y2Ba!gydF4y2Ba米gydF4y2Ba米gydF4y2Ba·gydF4y2BapgydF4y2BalgydF4y2Ba(gydF4y2Ba米gydF4y2Ba) = 1。同时,让gydF4y2Ba我gydF4y2Ba问gydF4y2Ba做一个有孩子的内部节点gydF4y2Ba我gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,...gydF4y2Ba,我。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba然后gydF4y2Ba我gydF4y2Ba都有一个关联的gydF4y2Ba叠加分布维gydF4y2Ba我gydF4y2Ba的及gydF4y2BapgydF4y2Ba我gydF4y2Ba是这样的,gydF4y2Ba米gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
直觉是这样的。如果叶节点出现在四叉树的最大深度,那么它对应于一个CLHA的当前模式。由于CLHA是确定性的,它们假定其中一个值gydF4y2Ba米gydF4y2Ba概率为1。(我们将在本节最后讨论叠加四图时弱化这一限制。)如果叶子没有出现在四叉树的最大深度,那么它对应的是相同的退化分布的叠加,将叶子分解为它的四个叠加分量不会获得额外的信息。视觉上的解释是,一个像素只有一种明确的颜色,通过分解一个区域,其中所有像素都有相同的颜色,无法学到任何东西。gydF4y2Ba
内部节点的分布gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,如果全部gydF4y2Ba我gydF4y2Ba的子节点是每个模式值的叶节点gydF4y2Ba米,我的gydF4y2Ba叠加是出现次数的平均值gydF4y2Bam。gydF4y2Ba因此,父节点的模式为的概率为gydF4y2Ba米gydF4y2Ba任意子的模式的概率是多少gydF4y2Ba如果我的米。gydF4y2Ba子结点是内部节点,它仍然是gydF4y2Ba我gydF4y2Ba的模式是gydF4y2Ba米gydF4y2Ba任意叶的模态的概率是否在下面gydF4y2Ba我gydF4y2Ba的孩子gydF4y2Bam。gydF4y2Ba
我们把节点用叶节点分布和内部节点分布标记的四叉树称为agydF4y2Ba叠加四叉树gydF4y2Ba(SQT)。SQT中的分布是未知的;我们的学习算法试图确定它们,因为我们认为它们是螺旋。使用概率分布是合理的,因为不同的螺旋可能有略微不同的形状,也就是说,它们相关联的四叉树的叶节点的值分布略有不同。gydF4y2Ba
目前提出的SQTS是在一个有限矩阵上构造的gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba包含gydF4y2Ba2gydF4y2BakgydF4y2Ba* 2gydF4y2BakgydF4y2Ba元素。一般情况下,SQTS可以通过a的有限展开得到gydF4y2Baquad-graph。gydF4y2Ba
定义2gydF4y2Ba(gydF4y2BaSQGgydF4y2Ba).一个gydF4y2Ba叠加quad-graphgydF4y2Ba(SQG)是一个4元组gydF4y2BaG =gydF4y2Ba(gydF4y2BaV, VgydF4y2Ba0gydF4y2Ba,gydF4y2BaR, L)gydF4y2Ba组成:gydF4y2Ba
的条件gydF4y2Ba在RgydF4y2Ba确保每个顶点都在gydF4y2BaVgydF4y2Ba已经有四个继任者了gydF4y2BaR。gydF4y2Ba的条件gydF4y2BalgydF4y2Ba通过叠加确保概率分布是相关的。我们将SQTS构造为SQGS的有限展开的方式可以扩展到支持的定义gydF4y2Ba无限gydF4y2BaSQTS所产生的gydF4y2Ba递归。gydF4y2Ba也就是说,它支持gydF4y2Ba分形。gydF4y2Ba此外,正如我们使用SQTS来表示有限的图像一样,也可以使用SQGS来表示gydF4y2Ba无限gydF4y2Ba图像,即分形。gydF4y2Ba
图5 (a - c)gydF4y2Ba给出了表示三个分形递归规范的SQGS,以及这些SQGS到深度3展开的图形描述。(SQG的gydF4y2Ba图5 (d)gydF4y2Ba,没有给出描述,被认为是下面。)注意这些图片的分形性质gydF4y2Ba灰色的gydF4y2Ba区域表示递归,对应于SQGS中的递归节点。这样的节点被标记为gydF4y2Ba分布变量gydF4y2Ba,其值可通过求解agydF4y2Ba线性系统。gydF4y2Ba例如,gydF4y2BaxgydF4y2Ba而且gydF4y2BaygydF4y2Ba在gydF4y2Ba图5 (b)gydF4y2Ba是通过解线性系统来计算的吗gydF4y2BaxgydF4y2Ba= 1/4;(gydF4y2BaxgydF4y2Ba+ 1 +gydF4y2BaygydF4y2Ba),gydF4y2BaygydF4y2Ba= 1/4 (1 +gydF4y2BaxgydF4y2Ba).为了简单起见,这里没有展示叶子的四个自环。注意,叶节点现在可以与任意常数分布相关联。的有限态SQGSgydF4y2Ba图5 (b)gydF4y2Ba和(d)产生等效的无限SQTS。gydF4y2Ba
在本节中,我们定义LSSL。虽然LSSL逻辑,特别是它的空间类似LTL的时间不动点操作符gydF4y2Ba18gydF4y2Ba其潜在语义(Kripke结构)允许我们推断无限路径,物理考虑,如心肌组织中心肌细胞的数量或屏幕分辨率规定的最大长度gydF4y2BakgydF4y2Ba在路径。因此,我们维持gydF4y2BakgydF4y2Ba作为LSSL语义定义中的参数,将我们置于有界模型检查的框架中。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba
通过在每个叶节点上添加一个标记为的自环,可以将每个有限SQT转化为一个SQGgydF4y2Ba我,我gydF4y2Ba(1 . . 4)。此外,一个SQG可以转化为一个gydF4y2Ba克里普克结构gydF4y2Ba通过擦除(遗忘)转换标记,将所有共享相同源和目标节点的结果转换合并为一个转换,并假设从相同节点发出的转换之间存在不确定性。例如,将这种健忘转换应用于的SQGSgydF4y2Ba图5gydF4y2Ba的Kripke结构gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba,其中的自循环是明确的。克里普克结构gydF4y2Ba图6 (d)gydF4y2Ba可以被看作是最小的国家,相当于gydF4y2Ba图6 (b)gydF4y2Ba其中标记为0或1的节点是共享的。gydF4y2Ba
定义3gydF4y2Ba(gydF4y2Ba克里普克结构gydF4y2Ba).gydF4y2Ba克里普克的结构gydF4y2Ba(KS)在一组原子公式上gydF4y2Ba房颤gydF4y2Ba是一个four-tuplegydF4y2BaM = (s, i, r, l)gydF4y2Ba组成:gydF4y2Ba
与转换关系相关联的条件gydF4y2BaRgydF4y2Ba确保每个州都有继任者gydF4y2BaRgydF4y2Ba.因此,总有可能通过KS构造无限路径,这是处理反应系统时的一个重要性质。在我们的例子中,这意味着我们可以对递归SQTS进行推理,也就是分形。gydF4y2Ba
标签功能gydF4y2BalgydF4y2Ba定义每个状态gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba一组gydF4y2BaL(年代)gydF4y2Ba有效的原子公式gydF4y2Ba年代。gydF4y2Ba原子公式gydF4y2Ba不平等在分布gydF4y2Ba的形式gydF4y2BaPgydF4y2Ba[gydF4y2BaD = mgydF4y2Ba) ~gydF4y2BadgydF4y2Ba,在那里gydF4y2BaDgydF4y2Ba是一个分布函数,gydF4y2Ba米gydF4y2Ba米gydF4y2Ba为离散值(如模),gydF4y2BadgydF4y2Ba[0 . .1], and ~ is one of <, , =, , or >. We usePgydF4y2Ba[gydF4y2BaD = mgydF4y2Ba作为更直观的表示gydF4y2Bap (m)gydF4y2Ba,在那里gydF4y2BapgydF4y2BaPMF与什么有关gydF4y2BaD。gydF4y2Ba(这种表示法也让人想起gydF4y2BaP (X = m]gydF4y2Ba,在那里gydF4y2BaXgydF4y2Ba是随机变量。)因此应该注意的是,01州使用的标签gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba,其中的模态为s,是原子公式的简写gydF4y2BaPgydF4y2Ba[gydF4y2BaD = sgydF4y2Ba= 0或gydF4y2BaPgydF4y2Ba[gydF4y2BaD = sgydF4y2Ba) = 1。gydF4y2Ba
为了验证以KS模型为模型的反应系统的性质gydF4y2BaKgydF4y2Ba,通常使用线性时间或分支时间时间逻辑。线性时间(LTL)公式的模型是一个无限路径gydF4y2BaK。gydF4y2Ba分支时间公式的模型为gydF4y2BaKgydF4y2Ba本身;给定一个状态gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba的gydF4y2BaKgydF4y2Ba,这允许我们对源自的路径进行量化gydF4y2Ba年代。gydF4y2Ba对于我们当前指定和检测螺旋开始的目的,LTL就足够了。gydF4y2Ba
严格地说,我们的逻辑是一个gydF4y2Ba线性spatial-superposition逻辑gydF4y2Ba(LSSL),作为进入的路径gydF4y2BaKgydF4y2Ba表示一个gydF4y2Ba具体化gydF4y2Ba(anti-superpositions)。但是,在语法上,我们的时间逻辑操作符与LTL中的相同gydF4y2Ba下一个gydF4y2Ba操作符gydF4y2BaXgydF4y2Ba,gydF4y2BaXgydF4y2Ba意义是当前状态的具体化;它的逆算符gydF4y2BaB;gydF4y2Ba的gydF4y2Ba直到gydF4y2Ba操作符gydF4y2BaUgydF4y2Ba,gydF4y2BaUgydF4y2Ba意思是沿着一条路径保持,直到保持;和gydF4y2Ba释放gydF4y2Ba操作符gydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2BaRgydF4y2Ba意思是沿着一条路径,除非被释放gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
定义4gydF4y2Ba(LSSLgydF4y2Ba语法gydF4y2Ba).的语法gydF4y2Ba线性spatial-superposition逻辑gydF4y2Ba归纳定义如下:gydF4y2Ba
如上面所讨论的,一个边界gydF4y2BakgydF4y2Ba在LSSL的语义定义中作为参数维护。gydF4y2Ba
定义5gydF4y2Ba(LSSLgydF4y2Ba语义gydF4y2Ba).让gydF4y2BaKgydF4y2Ba做一个KS,一个进入的路径gydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba房颤gydF4y2Ba一个原子公式。然后,对于gydF4y2BakgydF4y2Ba0,gydF4y2Ba满足一个gydF4y2BaLSSLgydF4y2Ba公式gydF4y2Ba与绑定kgydF4y2Ba写gydF4y2BakgydF4y2Ba,只有gydF4y2Ba0gydF4y2BakgydF4y2Ba,地点:gydF4y2Ba
我们说gydF4y2BaKgydF4y2BakgydF4y2Ba对于所有路径gydF4y2BaK,gydF4y2BakgydF4y2Ba.gydF4y2Ba
我们的等待和释放操作人员gydF4y2BaUgydF4y2Ba而且gydF4y2BaRgydF4y2Ba是LTL操作符的有界版本吗gydF4y2BaUgydF4y2Ba而且gydF4y2BaR。gydF4y2Ba类似地,gydF4y2Ba在全球范围内gydF4y2Ba操作符gydF4y2BaGgydF4y2Ba,定义为gydF4y2BaGgydF4y2BaRgydF4y2Ba,是LTL的有界版本gydF4y2BaGgydF4y2Ba操作符。gydF4y2Ba最后的gydF4y2Ba操作符gydF4y2BaFgydF4y2Ba通常定义为gydF4y2BaFgydF4y2BaUgydF4y2Ba.gydF4y2Ba的无界LTL版本gydF4y2BaGgydF4y2Ba假定是不成立的。例如,gydF4y2BaGgydF4y2Ba不认为可以违反在gydF4y2BakgydF4y2Ba+ 1;来决定gydF4y2BaGgydF4y2Ba在LTL中关于一个边界gydF4y2BakgydF4y2Ba在美国,人们需要对KS进行更复杂的分析gydF4y2BaKgydF4y2Ba,正如在Biere所讨论的gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
为了说明LSSL,请考虑gydF4y2BakgydF4y2Ba- KS的展开gydF4y2Ba图6 (a)gydF4y2Ba,并假设标记状态的分布对应于模式s。那么,该KS有这样的路径gydF4y2BakgydF4y2BaGgydF4y2Ba(gydF4y2BaPgydF4y2Ba[gydF4y2BaDgydF4y2Ba=gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba= 2/3)表示始终返回的路径gydF4y2Bax。gydF4y2Ba为了自动查找,我们可以对该公式的否定进行模型检验;,将作为反例返回。使用Biere的技术gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba,可以表明它也满足公式的无界LTL版本。gydF4y2Ba
有界模型检验:gydF4y2Ba给定一个KSgydF4y2BaKgydF4y2Ba, LSSL公式,并绑定gydF4y2BakgydF4y2Ba,一个gydF4y2Ba有界模型检验器gydF4y2Ba(BMC)有效地验证是否gydF4y2BaKgydF4y2BakgydF4y2Ba.如果不是,则返回一个或多个路径gydF4y2BaKgydF4y2Ba违反(即反例);否则,返回true。直观地说,BMC将第4节中归纳定义的LSSL语义应用于中的每个路径gydF4y2BaK。gydF4y2Ba我们根据SQTS和LSSL公式为KSSS实现了一个简单的BMC原型,它首先枚举KS中的所有路径,然后对每个路径应用LSSL语义。这种方法足够有效,可以在几毫秒内检查螺旋的开始。我们目前正在改进对安全配方的处理(那些没有gydF4y2BaFgydF4y2Ba在SQT遍历过程中,只要我们检测到当前路径满足,就会对一个顶点的所有子树进行修剪gydF4y2Ba.gydF4y2Ba一个更有野心的基于sat的BMC也在开发中。gydF4y2Ba
机器学习:gydF4y2Ba编写反应性系统应满足的LTL公式是一项重要的任务。开发人员经常发现很难指定感兴趣的系统属性。LTL公式的分类为gydF4y2Ba安全gydF4y2Ba(不应该发生不好的事情)和gydF4y2Ba中放入gydF4y2Ba属性(某些好事最终会发生)提供了一些指导,但这项任务仍然具有挑战性。gydF4y2Ba
编写描述CLHA网络新兴特性的LSSL公式更加困难。例如,螺旋状发作的LSSL公式是什么?在接下来的文章中,我们描述了一种非常简单的基于机器学习的方法,我们已经成功地将其应用于螺旋检测。主要思想是按如下方式转换起始属性:gydF4y2Ba在给定的条件中是否存在路径gydF4y2BaSQTgydF4y2Ba通向螺旋的核心?gydF4y2Ba在这里,螺旋的核心是螺旋发出的中心点,随着它围绕这个中心点旋转,它逐渐远离这个中心点。gydF4y2Ba
我们的方法的实现也很简单。对于CELLEXCITE模拟器产生的SEF (AP值的400×400数组)(参见gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba),我们的EMERALD工具集允许用户通过sef对应的SQT选择路径,只需单击sef中的一个点,例如在螺旋的核心。如果没有出现螺旋,则返回具有最大PMF(概率质量函数)的SQT路径。注意,这种方法并不局限于螺旋:通过点击一个代表点来选择路径可以应用于正常的波传播、波碰撞等。gydF4y2Ba
然后,使用这样获得的路径学习有关属性的LSSL公式,例如螺旋发作。学习算法的工作原理如下:(1)对于长度为的每条路径gydF4y2BakgydF4y2Ba,在那里gydF4y2BakgydF4y2Ba是我们定义的SQT的高度吗gydF4y2BakgydF4y2Ba属性gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba1gydF4y2Ba、……gydF4y2Ba一个gydF4y2BakgydF4y2Ba这样,每个gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba我gydF4y2Ba保存顶点的PMF值gydF4y2BavgydF4y2Ba我gydF4y2Ba,对于我们感兴趣的模式(对于螺旋,模式s)。(2)每个路径由EMERALD分类为螺旋或非螺旋,取决于用户是否点击了一个点(核心);分类被存储为一个附加的分类器属性gydF4y2BacgydF4y2Ba.(3)所有记录(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba我gydF4y2Ba、……gydF4y2Ba一个gydF4y2BakgydF4y2Ba,gydF4y2BacgydF4y2Ba)存储在一个表中,该表提供给数据分类阶段。(4)在这一阶段的最后,我们得到一个路径分类器,并将其转化为LSSL公式。gydF4y2Ba
数据分类gydF4y2Ba22gydF4y2Ba通常有两个步骤:训练和测试。为gydF4y2Ba培训gydF4y2Ba,我们选择一种分类算法,它学习训练数据集的一组描述。这些描述的形式取决于所采用的分类算法的类型。为gydF4y2Ba测试gydF4y2Ba,我们使用一个与训练集不相交的测试数据集,并包含具有已知值的类属性。的gydF4y2Ba精度gydF4y2Ba给定测试集中分类器的百分比是正确分类的测试记录的百分比。可以使用各种技术从初始记录集获得测试和训练集,例如X-Cross Validation。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba
为了分类的目的,我们使用gydF4y2Ba描述性的分类器gydF4y2Ba(DC),它返回一组ifthen规则,调用gydF4y2Ba判别规则gydF4y2Ba.DCS的底层是决策树、粗糙集、关联分类分析等。一个规则gydF4y2BargydF4y2Ba的形式gydF4y2Ba
在哪里gydF4y2Ba我gydF4y2Ba是[1..k]的子集。通常,每个类gydF4y2BacgydF4y2Ba是否有相关的规则集gydF4y2BargydF4y2Ba1gydF4y2Ba、……gydF4y2BargydF4y2BangydF4y2Ba;也就是说,gydF4y2BacgydF4y2Ba的特点是gydF4y2BangydF4y2Bai = 1gydF4y2BargydF4y2Ba我gydF4y2Ba.使用布尔运算,这相当于gydF4y2Ba
前期的公式gydF4y2BangydF4y2Ba我gydF4y2Ba= 1gydF4y2Ba我gydF4y2BajgydF4y2Ba一个gydF4y2BaijgydF4y2Ba=gydF4y2BavgydF4y2BaijgydF4y2Ba被称为gydF4y2Ba类描述公式gydF4y2Ba类的gydF4y2Bac。gydF4y2Ba
按照惯例,我们只为一个类(类gydF4y2BacgydF4y2Ba),被称为gydF4y2Ba目标类gydF4y2Ba将其他所有的阶级作为一个对比阶级。因此,分类器只包含一个描述目标类的类描述公式。我们说我们gydF4y2Ba学会了gydF4y2Ba这个公式。我们使用了Weka的决策树算法,但也可以使用其他任何基于规则的算法。我们学习的螺旋分类器如下:gydF4y2Ba
它翻译成LSSL,其中gydF4y2BaXgydF4y2BakgydF4y2Ba代表gydF4y2BakgydF4y2Ba重复的gydF4y2BaXgydF4y2Ba,生成如下公式:gydF4y2Ba
这个公式是一个螺旋的近似描述,我们将它与EMERALD的BMC一起用于在毫秒内检测螺旋开始。如果BMC返回假阳性,我们将相应的记录添加到分类表中,作为再训练阶段的一部分;看到gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
我们第25节的技术已经作为EHA环境的EMERALD工具套件实现。EMERALD是一个Java应用程序,可用于学习特定空间模式的LSSL公式,并根据一组图像(如图右侧所示的那种)检查公式gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba),再现了CLHA网络的离散行为。为了便于使用,EMERALD提供了两个图形工具,一个用于gydF4y2Ba预处理gydF4y2Ba(分类),另一种为gydF4y2Ba有界模型检验。gydF4y2Ba
预处理工具使用户能够浏览他们为机器学习目的而组装的各种图像集合,并查看它们的SQT表示。用户可以通过点击图片中适当的刺激点(黄色部分)来选择一条通往螺旋核心的路径。如果图像不包含螺旋,用户可以选择最大PMF路径或一般受刺激点。所选择的每条路径都以遍历SQT每个节点的受激模式PMF序列的形式存储在一个数据表中。所有这些路径随后以一种通用格式导出到Weka。目前,我们已经为螺旋探测定制了EMERALD,但我们计划扩展该工具,使其具有对任何通用空间模式进行分类的能力。gydF4y2Ba
BMC小程序(gydF4y2Ba图7gydF4y2Ba)使用户可以根据特定图像的SQT表示来检查LSSL公式。如第5节所讨论的,LSSL公式为所研究的空间模式编码分类器。如果所涉及的SQT不满足公式,生成的反例(螺旋)将以反例表中的行和图像中螺旋核心的红点的形式报告给用户。gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba包含我们的初步实验结果。为了训练和测试的目的,我们使用了两组不同的图像,每组图像都包含螺旋波和法向波传播。第一组图像用于训练分类器;我们通过区分通向螺旋核的路径和不包含螺旋核的路径(PMF最大)来监督训练。从这第一个集合中,我们提取了512条可能的路径,并使用Weka构建了一个基于规则的分类器,其预测精度非常高(99.25%)。gydF4y2Ba
测试集被分成越来越大的图像集:500、550、600和650张图像。对前500幅图像应用基于规则的分类器,产生67条错误分类路径。我们使用这些路径获得一个新的,再训练的分类器。然后,我们在剩余的图像集上使用这两个分类器,并为每个分类器和测试集计算LSSLgydF4y2Ba公式的准确性gydF4y2Ba,作为公式如何很好地指定空间模式的估计。作为gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba这表明,再训练大大提高了准确率,并且可以在每次返回错误分类时重复。gydF4y2Ba
Weka的决策树算法从训练(512条记录)和再训练(579条记录)表中分别构造一个基于规则的分类器,用时不到9秒。我们的模型检查时间在1.67到7.09秒之间,如果没有螺旋,对400 × 400 SEF的模型检查SQT的平均时间为4.72秒,如果没有螺旋,则在1毫秒到4.64秒之间,否则平均时间为230毫秒。所有结果都是在配备Centrino 2GHz处理器和1.5GB RAM的PC上获得的。gydF4y2Ba
使用混合自动机来建模和分析空间网络是一个相对较新的学科领域,包括对Delta-Notch信号网络的应用,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba自主水下航行器协同控制,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba飞机轨迹和着陆协议。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba相反,我们的重点是心肌细胞网络中的涌现行为(以螺旋波的形式),以及空间叠加作为抽象机制的使用。预测螺旋gydF4y2Ba4gydF4y2Ba在纯连续模型中gydF4y2Ba23gydF4y2Ba是一个比在EMERALD中实现的更复杂的过程,其中使用了通过模式抽象和叠加获得的离散SQT结构。最近有人提出了几种逻辑来描述并发系统的行为和空间结构,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba以及模态逻辑和Kripke结构的拓扑方面的推理。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba与LSSL不同,这些逻辑不是基于空间叠加这样的抽象机制,这种机制可以用来缓解模型检查期间的状态爆发。gydF4y2Ba
在这篇论文中,我们提出了一个框架来指定和检测心肌细胞网络中的突发行为。我们的方法使用混合自动机、离散模式抽象和有界模型检查,基于一个新的空间叠加概念及其相关逻辑LSSL,以及一种从所研究的空间模式中自动学习该逻辑公式的新方法。我们的框架已经在EMERALD工具套件中完全实现。我们的初步实验结果非常鼓舞人心,在650幅图像组成的测试集中,预测精度超过93%。作为未来的工作,我们计划将我们的框架扩展到分枝-时间-空间-叠加特性的学习,以及更复杂的指定和检测时空涌现行为的问题。gydF4y2Ba
我们还实验了SIFT (Scale-Invariant Feature Transform)算法,它可以检测和匹配图像中有趣的特征,同时保留缩放、平移和旋转的不变性约束。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba我们发现SIFT通过刚性变换对相互关联的螺旋图像进行了很好的匹配。由于匹配的关键点数量不足,对于形状更明显不同的螺旋,它的成功程度较低。此外,SIFT和其他图像处理技术倾向于处理整个图像。相比之下,我们的方法使用逻辑公式而不是SQTgydF4y2Ba路径gydF4y2Ba以及沿着这些路径被刺激的特定CLHA模式的密度。gydF4y2Ba
我们要感谢匿名审稿人的宝贵意见。研究部分由国家科学基金会CCR-0133583, CNS-0509230和CCF-0523863支持。gydF4y2Ba
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DOI: http://doi.acm.org/10.1145/1467247.1467271gydF4y2Ba
图2。AP持续时间、恢复功能和心肌细胞CLHA模型。gydF4y2Ba
图5。有限态分形SQGS:(a)gydF4y2BaxgydF4y2Ba= 2/3, (b)gydF4y2BaxgydF4y2Ba= 5/11,gydF4y2BaygydF4y2Ba= 4/11,和(c)gydF4y2BaxgydF4y2Ba= 1/2。SQG (d)与SQG (b)等价。gydF4y2Ba
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